【數十億美元基因魔剪專利案裁決:華裔科學家張鋒獲勝】

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當地時間2月15日,美國專利商標局(USPTO)審查與上訴委員會就基因編輯技術CRISPR的專利糾紛案作出裁決,華裔科學家張鋒所在機構麻省理工學院哈佛大學博德研究所(Broad Institute)保留2014年獲得的CRISPR專利權,與加州大學伯克利分校的專利申請沒有衝突。這一判決將決定總值數十億美元的科研和商業利益歸屬。

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這場專利案糾紛以張鋒一方獲勝暫告一段落。據澎湃新聞報道,裁決書中,美國專利局審查與上訴委員會總結寫道:“證據顯示,將CRISPR-cas9用於包括原核細胞或體外的所有環境,這並不能顯而易見地推導出這項技術也能用於真核細胞。因為一項普通的技術無法有根據地預期到CRISPR-cas9可以成功應用於真核細胞。”

針對這一裁決結果,作為專利案的另一當事人加州大學伯克利分校,在官網發表聲明,表示會考慮下一步的法律措施,包括可能就美國專利局審查與上訴委員會這一裁決提起上訴。加州大學伯克利分校表示,將繼續收集證據來證明杜德娜與卡彭蒂耶最先發明CRISPR技術可用於所有細胞系。

糾紛由來已久

這場專利之所以引人注目,是因為它的爭奪對象是當今生命科學領域最為明星的基因編輯技術,被稱為“基因魔剪”的CRISPR-Cas9,CRISPR-Cas9 是細菌和古細菌在長期演化中形成的一種適應性免疫防禦,可用來對抗入侵的病毒和外源DNA。

之所以擁有“基因魔剪”之稱,是因為它可以利用一段小RNA來識別並剪切DNA,通過降解外來核酸分子提供免疫性。基於CRISPR-Cas9的基因編輯技術可以實現對DNA片段的敲除和加入,為治療同遺傳有關的疑難雜症提供了極大便利,而且比以往發明的同類技術都要簡便、好用。

澎湃新聞報道稱,2012年6月,加州大學伯克利分校杜德娜生物學家詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)與其合作者法國生物學家埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)發表利用原核生物的CRISPR系統在體外編輯試管中的DNA的論文,張鋒實驗室則在2012年10月向《科學》投稿,並在2013年1月3日在線發表,率先在人類細胞上實現CRISPR基因編輯。

從左至右 杜德娜、卡彭蒂耶和張鋒

專利之爭也在那時拉開帷幕。科學專利一般在論文發表前夕開始申請。2012年5月25日,加州大學伯克利分校向美國專利與商標局提交了與CRISPR相關的專利申請。同年12月12日,張鋒與博德研究所也向美國專利與商標局提交了申請,申請對象是在哺乳動物細胞的基因組上進行CRISPR-Cas9基因編輯這一方法。

盡管在申請時間上,張鋒比杜德娜晚了近7個月,但由於專利申請周期長,杜德娜沒有因此得勢。反而,博德研究所通過繳納70美元的快速審核通道,憑借能證明張鋒比杜德娜更早做出實驗的實驗記錄本,在2014年4月15日,獲得了美國專利與商標局關於CRISPR的第一個專利授權。專利權限包括在真核細胞或者任何細胞有細胞核的物種中使用CRISPR。這意味著張鋒擁有在除細菌之外的所有生物,包括老鼠、豬和人身上使用CRISPR的權力。

但杜德娜和加州大學伯克利分校並沒有就此讓步,申請美國專利及商標局介入,表示該校生杜德娜和卡彭蒂耶才是CRISPR技術的最早發現者,在CRISPR上的專利申請與博德研究所已有專利衝突,認為博德研究所2014年的專利無效。2016年1月,美國專利及商標局展開調查。

杜德娜和加州大學伯克利分校認為,張鋒只是諸多杜德娜論文的跟進者之一,將CRISPR運用到老鼠和人類細胞上隻需要常規技術,是基於他們在原核細胞中應用的延伸。

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但張鋒一方的理由是:杜德娜只是預測CRISPR會在人類細胞上有效,自己是第一個將CRISPR運用到人類細胞中的人,從應用於原核細胞到真核細胞是一個“質”的跨越。

張峰早已占得上風

實際上,在美國專利商標局12月6日在弗吉尼亞州首府亞曆山德里亞(Alexandria)總部召開聽證會上,張峰就已經占得上風。

據《自然》雜誌報道,在聽證會開始前一小時,前來旁聽的觀眾就已排起長隊,繞著專利商標局大廳里的聖誕樹轉了一圈,其中不乏生物技術領域的投資商、專利律師和生物企業代表。由三名法官坐鎮的聽證室擠不下了,觀眾只能被分流到旁邊的兩個房間。

當時紐約法律學院(New York Law College)教授Jacob Sherkow對全美公共廣播電台NPR的記者表示:“由於CRISPR-Cas9技術是近三四十年來生物科技界最重大的突破,最基本也是最核心的知識產權歸屬就顯得尤為重要。”

界面新聞報道稱,當天的聽證會充滿著火藥味,因為這是雙方在最終裁決前唯一一次同法官對話的機會,而且辯護時間分別只有20分鍾。核心議題在幾個月前就已敲定:CRISPR-Cas9技術在真核細胞(eukaryote)上實現基因編輯的難易程度到底是多少。

杜德娜和卡彭蒂耶認為,她們在2013年5月就發表論文並提出“基因魔剪”的專利申請,結果這項專利卻在2014年被判給晚了七個月才遞交申請的學家張鋒,實在是不公平。

理由是:當她們證明CRISPR-Cas9可以用來編輯細菌的DNA後,“任何同行都能輕而易舉地將技術應用到更多、更複雜的細胞上”。

張鋒的辯護律師則引用了媒體對他將該項技術應用到真核細胞的諸多報道,來證明雖然他和杜德娜幾乎同時完成對“基因魔剪”的研究,但張鋒對構成了植物界、動物界和真菌界的更複雜真核細胞的應用才是劃時代的大事件,理應擁有專利權

不過當時法官理查德(Richard Schafer)認為“做出了簡單細胞的實驗,不代表技術必將成功應用到複雜細胞”。另一位法官薩麗(Sally Lane)也提醒到,杜德娜嚐試過在人類細胞中使用CRISPR但多次失敗。

鑒於CRISPR-Cas9技術的廣闊前景,多家在此基礎上成立的生物技術公司獲得了數億美元的風險投資。人們希望用這項技術來治療血友病、囊腫性纖維化症、杜氏肌營養不良症和癌症。也有科學家嚐試用它來複活古生物,或者改造豬的器官以求未來移植到人類體內。

在這些新興公司中,張鋒創立的Editas Medicine已公開募股籌得9440萬美元,杜德娜創立的Intellia Therapeutics獲得了諾華兩輪共計8500萬美元的投資。有意思的是,杜德娜曾為Editas的聯合創始人,但隨後出走。

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曾有員工倒戈

在雙方官司期間,一封來自張峰實驗室前工作人員林帥亮倒戈的郵件更是引起關注。這是一封帶著求職意向的郵件,發送時間是2015年2月28日,收件人正是杜德娜。

在曝光的求職信中,林帥亮透露,自己從2011年10月開始在張峰實驗室工作,當時是實驗室中唯一一個著手研究CRISPR的人,而其他人都埋頭於上一代的基因編輯技術TALEN。2011年10月至2012年6月,林帥亮在張鋒實驗室期間,正是張鋒證明自己率先在人類細胞上進行CRISPR基因編輯的關鍵時期。林帥亮提到,2012年6月,因為母親的手術和國內的博士學位,他選擇回國。

求職信

正是在2012年6月,杜德娜和卡彭蒂耶在線發表了關於利用原核生物的CRISPR系統在體外編輯試管中的DNA的論文。林帥亮說,張鋒和叢樂是在看到杜德娜的論文後,在不告知林帥亮的情況下,迅速將研究方向轉向了CRISPR,而在此之前的CRISPR實驗並不成功。

在2013年以前,美國的專利歸屬實行的是先發明製度,誰更早地發現CRISPR,誰就獲得專利歸屬。按照林帥亮的說法,張鋒在CRISPR上取得進展是在杜德娜發表論文之後,現在的專利歸屬是“誤歸”。

對於林帥亮在郵件中披露的信息,2016年8月17日,麻省理工學院博德研究所發言人Lee McGuire在該研究所官網發文回應。文中對林帥亮當時在張鋒實驗室時的情況進行介紹,提到說,林帥亮是在張鋒的指導下進行了CRISPR研究,並表示,大量證據顯示,林帥亮的指控是錯誤的。

為證明這點,Lee McGuire列舉了一系列張鋒和林帥亮之間的郵件溝通,比如:2011年8月,張鋒向其介紹了Cas9在基因編輯方面相關方面信息;2011年10月他向其解釋tracrRNA在crRNA二聚體裝載在Cas9過程中的重要性等;2011年11月,他承認由於未能完全遵循張鋒等人設計的實驗計劃操作而導致了部分實驗的失敗。

針對專利的歸屬質疑,Lee McGuire反駁道,大量例子表明,在2011年初,杜德娜發表論文之前,張峰團隊就已經成功設計出了在真核基因組上的CRISPR-Cas9系統。

此外,Lee McGuire對林帥亮發郵件的動機表示懷疑。Lee McGuire透露,2015年2月28日,正值林帥亮3月1日美國簽證過期的前夕,林帥亮向杜德娜發送求職郵件,表示願意提供更多關於博德研究所CRISPR實驗的數據,並在3月2日,得到了加州大學舊金山分校的職位。

綜合自澎湃新聞、界面

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