結腸癌分子發病機理的新發現

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生物通報道:根據凱斯西儲大學醫學院發表在Nature Communications上的最新研究,科學家們發現,在結腸癌基因外的增強子能夠助長腫瘤增長。並且該區域基因的變異在腫瘤樣品中高度保守,暗示著一個可以用於藥物開發的常見機製。

增強子是一段短DNA序列,能夠充當開關,調節基因、啟用基因。它們散佈在整個基因組,當DNA發生扭曲和摺疊時它們就會與相對較遠的DNA結合。新的研究發現,結腸癌基因的染色體上存在高增強子 活性的“熱點”。
凱斯西儲大學醫學院遺傳學和基因組學助理教授,Peter Scacheri博士是本文的通訊作者,他說:“我們的資料表明,結腸癌細胞的生存往往取決於相關基因的表達,而相關基因的表達與他們共用的增強子的變化有關。而這些共用增強子的變化關係則某人終身患結腸癌的風險。

Scacheri的團隊鑑定了結腸癌樣本中上千個非正常的增強子原件。當研究人員對增強子進行基因幹預後,之前已經被啟用了的結腸癌基因停止了活動。研究人員建議,操縱增強子或可關閉結腸癌基因,以達到延緩腫瘤程式的作用。

這項研究測試了42個基因型不同的結腸癌樣本。文中總結“在單一類型癌症中,這是迄今為止最大範圍的對增強子變化的描述“。文章提到了之前研究發現的導致結腸癌的基因突變,也指出了腫瘤基因以外的DNA區域同樣在疾病中起作用。不僅是研究突變問題,在結腸癌研究中,需要補充增強子研究。

Scacheri說,DNA能夠通過特殊的化學標籤識別增強子,增強子在DNA序列中就像一串燈泡一樣排列。識別常見的增強子變化有助於我們找出特定的一組基因,在正常細胞向癌細胞轉化的過程中,該組基因始終處於接通(表達)狀態。這些開關決定了腫瘤的狀態,對腫瘤生長來說,“開關”和“突變”同樣重要。

在美國,結腸癌是男性女性高發癌症,結腸癌位列二號死亡殺手(No.1的是肺癌)。在中國,結腸癌男性患者死亡率排第五,女性患者死亡率排第四。增強子的變化可以作為對抗疾病的新治療靶點。Scacheri說,我們的下一步計劃是確定增強子對結腸癌的常用促進形式,以及我們是否可以,在不傷害正常細胞的前提下,以破壞它們作為殺死腫瘤細胞的一種策略。(生物通

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:盧兆丹)

原文標題:
Hotspots of aberrant enhancer activity punctuate the colorectal cancer epigenome

編者按(後記):自人類基因組測序工作完成以後,研究人員發現能夠編碼蛋白質的DNA僅佔人類基因組的1%。有很長一段時間,科學家們忽視了其餘99%的非編碼DNA(或稱“垃圾DNA”)的作用,隨著時間推移,科學家們對“垃圾DNA”的認識逐漸深入,慢慢地發現其實很多非編碼DNA有著獨特的作用。

近期,除了這篇Nature Communications的文章以外,發表於Nature Genetics雜誌的“Accounting for genetic interactions improves modeling of individual quantitative trait phenotypes in yeast”(Nature子刊:基因網路對基因功能的影響

)一文提到,基因是網路整合化工作的,它們中的一些成員承擔了許多其他基因的“調節開關”; Nature Methods雜誌也發文“Salmon provides fast and bias-aware quantification of transcript expression”(Nature Methods新方法能矯正RNA-seq測序的技術偏差)表示,自閉症患者的基因組拷貝數和染色體異常十分常見,許多變異出現在曾經被認為是“垃圾DNA”的基因組中。垃圾DNA,也稱非編碼DNA,近年來研究表明它們調控著很多基因的開啟和關閉,尤其是大腦發育和功能的精確調控;Neuroscience雜誌的一篇技術性文章“Salmon provides fast and bias-aware quantification of transcript expression”,也強調了基因表達變化,而非單純的基因測序,對疾病研究的意義。

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過去,對非編碼DNA的忽視,以及研究方法的缺乏,導致我們對調控DNA的數量、表達的監視與DNA真實存在的數量產生差異。對這些差異的糾正,以及對非編碼DNA的深入瞭解,將會極大地豐富我們對生命的認識,開啟治癒某些疾病的大門。


» 生物通

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