深度長文:如何放慢衰老的腳步?

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衰老是人類永恆的話題。幾百年前,在鍊金術士們還在瘋狂研究點金石的年代,人們就開始嘗試製造長生不老藥。如今,隨著醫學科技的發展,人類的平均壽命在過去幾個世紀得到了顯著延長。這無疑讓人類對青春、健康與長壽的渴望變得更為強烈。最近,美國化學會旗下的知名學術期刊《C&EN》刊登了一篇關於衰老與長壽的深度文章。在文章中,科學家們探討了目前關於衰老機製的認識,以及一些潛在能延年益壽的方法。

有一點我們必須承認:經過幾百年的探索,至今人類仍未發明長生不老藥。

也許你會好奇,抗衰老產品有著巨大的市場需求,為何至今尚沒有臨床有效的產品開發成功?答案很簡單——衰老的機製實在是太過複雜。退化過程跟幾千個基因相關。無論我們做什麼,禁食,運動,經歷慢性壓力,吸菸,我們現在選擇的種種生活方式都會對 DNA 產生好或者壞的影響。事實上,每當科學家探索新的生物學研究領域,比如表觀遺傳性,微小 RNA,微生物組,都會發現新的與衰老相關的科學機理。更有甚者,抗衰老研究實驗複雜(通常經歷數十年的人體試驗研究),耗資巨大(一個抗衰老藥物的臨床試驗花費高達數萬億資金),無怪乎至今尚無令人滿意的成果面世。

但未來依舊充滿希望。研究人員正在研發能夠逆轉衰老細胞的方法,一些上市藥物被重作為抗衰老藥物進行研究和開發。資金雄厚的大玩家們,包括 Google 和 Craig Venter 也雄心勃勃地加入抗衰老大戰,試圖採用基因組學,大資料和機器學習等強大的武器,對抗人類最古老的敵人——衰老。

▲“科學狂人”Craig Venter 博士是抗衰老領域的知名人物(圖片來源:J. Craig Venter Institute)

誠然,過去幾個世紀,醫學的進步使得人類壽命延長了一倍,但這都是通過治療跟老齡相關的疾病(如癌症和心髒病)而實現的壽命延長,並不是在分子和細胞基礎上根本延緩衰老的過程。隨著老齡化趨勢帶來的社會壓力,發明出科學有效的抗衰老方法,在之後的幾十年裡將顯得尤為重要。

我們為何會變老?

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衰老令人難以理解。自然界幾十億年演化出的身體,為何會迎來衰老和死亡?整個 20 世紀,科學家都試圖發現衰老的祕密。

▲衰老是人類永恆的主題(圖片來源:Pinterest)

目前普遍接受的衰老理論是 20 世紀 50 年代提出的拮抗性多效(antagonistic pleiotrophy) 理論,即認為衰老是由於在繁殖階段提供幫助的特性會在生命後期產生有害作用。舉個例子,年輕人血液中的鈣有助於傷口恢復,而 60 歲老人血液中的鈣則會沉積在動脈中,引起阻塞和硬化。

在 20 世紀 90 年代,研究者看到了延長壽命的希望——他們在蠕蟲體內發現單個基因突變可以雙倍,三倍甚至更久地延長蠕蟲的壽命。隨後在果蠅、老鼠和其他生物中也驗證了類似的發現。

▲“人能活到 1000 歲”是 Aubrey de Grey 博士的著名觀點(圖片來源:TED)

單個基因突變產生的巨大效果令業界興奮。科學家企圖通過靶向基因編碼的蛋白來研發抗衰老的藥物。通過深入研究這些基因,科學家們發現它們與許多生物學功能相關,從微觀的細胞核,線粒體到宏觀的生理機能和代謝。一些人仍然認為長壽是可行的。2005 年 Aubrey de Grey 博士在 TED 演講和其他場合都聲稱,只要有足夠的經費進行研究,人類活到 1000 歲不是夢。

不是延長壽命,而要讓壽命以健康的方式延長

單純延長人類壽命,有時會引起某些爭議,比如人口負擔增加。但是如果換一個說法,比如說讓你老了不受阿茲海默病的困擾,幾乎沒有人會質疑。由於年齡是導致很多疾病的頭號風險因素,科學家現在已經把抗衰老的目標定為使人擁有更長的健康時間,避免疾病的困擾,而不單單是壽命的延長。

這也是更科學的願景。目前我們還不敢說可以延長人類壽命,但是延長生命健康時間則靠譜多了。

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過去 20 年間科學家已經發現了一系列衰老基因,一個名為 GenAge 的資料庫收錄了 1000 多個這樣的基因。目前該領域的科學家正在研究這些基因的複雜功能。

▲端粒是影響衰老的諸多因素之一(圖片來源:斯坦福大學)

比如,大多數衰老基因跟代謝相關。許多人體和動物實驗研究已證實運動和控製能量攝入可以使人長壽,還能降低老年疾病的發生。衰老基因還會影響荷爾蒙訊號,就像幹細胞一樣可以調節組織和血液新生。衰老基因還會影響細胞線粒體的功能,跟能量生成有關。更為人熟知的還有端粒,作為染色體末端的一段 DNA 序列,它的縮短跟衰老密切相關。

雖然人們已經知道這些衰老基因的原理,但是堅持節食和運動並不是一件易事。因此科學家正在努力探索跟衰老基因相關的訊號通路,期望找到靶向藥物,達到抗衰老的目的。

目前,許多在研藥物在實驗室的細胞或動物研究模型中均顯示出積極的抗衰老效果。但是研究模型的成功距離開發出臨床有效的產品仍有很大差距。

抗衰老研究面臨的一個重要問題是:需要找到使機體維持健康狀態的點。端粒長度就是一個例子。一開始科學研究發現端粒變短跟衰老和老年疾病相關,於是科學家便試圖找到一種方法,通過使端粒酶活化讓端粒增長。然而隨著研究的深入,又發現了新的問題:端粒太長容易使細胞產生癌變。其他關於衰老的生物學研究也同樣遭遇這樣的阿克琉斯之踵:追求永生的代價就是癌症。

我們越是接近衰老的機製,它就顯現得越為複雜。

吹散衰老的迷霧

“我們並未從根本上瞭解衰老的分子基礎,而是只能調節衰老的後果,”麥吉爾大學(McGill University)的 Siegfried Hekimi 教授說道:“我們真的不知道是什麼啟動了這一過程。”不過,他和許多同行認為,衰老的發生是由基因組損傷引起的。隨著時間推移,我們的端粒不斷被侵蝕,我們的 DNA 更加暴露於誘變物質之下,造成難以被修復的變異。同時,病毒 DNA 整合進入基因組且不停地轉座,造成進一步損害。倫敦大學學院(University College London)的 Linda Partridge 教授說道:“這時,甚至 DNA 被裝入染色體的過程也開始變得紊亂。”

▲英國皇家學會成員 Linda Partridge 教授認為衰老是一個非常複雜的過程(圖片來源:BBSRC)

“總體來說,基因組裡幾乎亂成一鍋粥,然後影響細胞中的生理過程,”Partridge 教授說:“細胞間還會相互交流。例如,老化的細胞會把自身當下狀態的資訊傳給周圍的細胞。這是一系列非常複雜的過程,與其他許多並行的過程互動。“

衰老研究中的一個最有前途的方向就是理解衰老細胞。就像廣義的衰老現象一樣,衰老細胞會發生變化,以造福年輕、增殖的細胞,儘管它們本身變得越來越成為問題。

“當你年輕時,衰老細胞如果有癌變的風險,便會被重程式設計以停止分裂,”巴克研究所(Buck Institute)的 Judith Campisi 教授說。Campisi 教授發現了衰老細胞的第一個生物標誌物,即高水平的β- 半乳糖苷酶。不僅如此,年輕個體中的衰老細胞也會分泌多種訊號,以刺激再生和修復過程。

▲Judith Campisi 教授是抗衰老領域的先驅者之一(圖片來源:Healthspan Campaign)

然而,隨著時間的推移,越來越多的細胞轉向衰老,這些分泌出的訊號分子不再積極影響相鄰細胞,而是開始引起炎症。衰老細胞群體產生高水平的上述訊號分子,促使正常的細胞走向衰老,甚至可引起多種衰老相關病變,包括心髒病和某些癌症。

“問題是,我們可以對衰老細胞做些什麼?“Campisi 教授問道。因為它們能幫助我們免於癌症,“所以我們當然不想消滅他們,”她說道:“但也不想讓它們在老年時不斷積累。”

鹿特丹伊拉斯姆斯(Erasmus University)大學的 Peter L. J. de Keizer 博士指出,最近在衰老研究領域有一股“淘金熱”,就是尋找能靶向衰老細胞、可以定期在老年人體內使衰老細胞失活的藥物。Keizer 一直在尋找能夠穿透細胞的肽類物質,以殺傷衰老細胞。其他研究者則將目光轉向了膳食黃酮醇、幹擾 RNA 和癌症藥物達沙替尼(dasatinib)等。

初創公司也加入了這一研究行列。例如,Campisi 教授參與組建了一家公司 Unity Biotechnology,旨在開發清除腎、眼、動脈、關節中衰老細胞的療法,目前正在測試一種之前在癌症臨床中用過的藥物 ABT-263。Weizmann 研究所的科學家走了一條類似的道路,正使用一種與前者類似的“姊妹化合物”ABT-737。在 2016 年,他們發現 ABT-737 可以在小鼠中殺死和清除衰老的面板細胞,並促進毛囊幹細胞的增殖。如果能在人體內促進毛髮再生,這一藥物將具有重要的價值。

“如果化學家能拿出可以殺死人類衰老細胞的藥物,這將給現代醫學帶來一場革命,”Campisi 教授說:“人類不再需要為了降血壓、改善腎臟功能、治療青光眼和心髒病去分別服藥,而是隻需服用一種藥丸,會可應對多種與衰老相關的問題。這樣的藥物不太可能需要每天服用,只是要在已有足夠多的衰老細胞累積時攝入。”

其他研究者正在考慮不同的靶向衰老細胞的策略。一些人想對衰老細胞重新程式設計,以使其回到更年輕的狀態,而未必需要殺死和清除它們,比如可以考慮消除衰老細胞的標記物。Salk 研究所的 Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授就在研究這一想法,通過借用將成熟細胞,如面板細胞,重程式設計變為多能幹細胞的思路。

▲小鼠的多項生理指標都出現了“返老還童”(圖片來源:《細胞》)

在最近的一篇發表於《細胞》的論文中,Belmonte 教授和同事們宣佈,他們通過暫時啟用四個已知的促進幹細胞多能性的基因,已經成功地重程式設計了小鼠中的衰老細胞。這四個基因可重塑細胞的表觀遺傳標記,去除細胞水平的衰老跡象。經過處理的小鼠恢復了肌肉、胰腺、脾和面板的年輕狀態,他們的壽命也變得更長。

“我們現在正在努力開發新的方法,通過使用化合物的組合,以實現細胞再生,而不是以侵入性的手段改變基因,”Belmonte 表示:“我們認為,這種方法可能在 10 年內進入人體臨床試驗。”

地平線上的臨床試驗

可以說,抗衰老治療開發的前進道路目前尚不明朗。

“最重要的挑戰之一,就是衰老沒有被 FDA 正式認為是一種疾病,使得測試某種藥物是否能直接延長人類壽命的研究,成為一個極其漫長而昂貴的過程,”巴克研究所的 Brian K. Kennedy 和 Juniper K. Pennypacker 教授在 2015 年的一篇評論中如此寫道。

一項抗衰老療法的臨床試驗可能花費數萬億美元,這會使投資者們望而卻步。然而,Kennedy 教授認為,抗衰老研究進入臨床階段至關重要。他和其他一些同行懷疑,長期安全性已確立的潛在抗衰老藥物可能已經在藥房的貨架上。事實上,一個由艾爾伯特愛因斯坦醫學院(Albert Einstein College of Medicine)Nir Barzilai 博士等領導的知名度較高的研究項目,就是要測試一種已被長期使用的糖尿病藥物抗衰老效果。

▲二甲雙胍是潛在的抗衰老藥物嗎?(圖片來源:《C&EN》)

自二十世紀五十年代以來,二甲雙胍一直被用於預防 2 型糖尿病,因為它能減少肝臟的葡萄糖產生,並提高胰島素敏感性。卡迪夫大學(Cardiff University)的 Craig Currie 教授等長期研究這一藥物的作用,並在 2014 年曾報告,使用二甲雙胍的 2 型糖尿病患者比相似身體狀況但沒有糖尿病、因此沒有服用藥物的對照組活得更久。換句話說,糖尿病患者可以比沒有患病的個體更長壽,只要服用二甲雙胍。 Currie 教授和他人的一些研究提供了激動人心的證據,即二甲雙胍可以防止基本的衰老過程,而不僅僅是 2 型糖尿病。

“有人想知道,很多用於治療早期慢性疾病的藥物,能夠產生療效的原因中至少部分是因為它們應對了最大的致病風險因素,即衰老本身,”Kennedy 教授對此這樣評論。

Kennedy 教授等研究者同時還把他們的目光聚焦於另一個已有的藥物——雷帕黴素(rapamycin),認為其可能具有抗衰老的能力。雷帕黴素最初是在 20 世紀 80 年代在復活節島上的土壤細菌中被發現。之後,其類似物被用作器官移植期間的免疫抑製劑,以及抗癌藥物。多年來,人們也已經知道,雷帕黴素可延長小鼠的壽命。

▲雷帕黴素是另一種有望延緩衰老的現有藥物(圖片來源:《C&EN》)

幾年前,諾華的科學家將這一研究提高到了一個新的水平。他們測試了雷帕黴素類似物 RAD001 是否可以影響人體的衰老過程。在 2014 年的一項研究中,RAD001 被發現可使老年個體的免疫系統變得年輕化。

這項工作是基於許多老年人共同面臨的一個問題:他們不再能對流感疫苗響應。隨著年齡漸長,我們的免疫系統變得不再那麼容易被訓練以識別新的病原體。基於先前小鼠實驗的結果,諾華團隊讓參與臨床試驗的老年人服用這一雷帕黴素類似物長達六週。之後,他們等了兩個星期,讓受試者體內的藥物在注射流感疫苗之前被清除。結果顯示,受試者對疫苗的反應得到顯著改善,其體內產生了明顯更多的流感抗體。

這項工作進一步激發了人們對雷帕黴素的靶標蛋白 mTOR 激酶的研究。這種激酶在多種訊號通路中起作用,這促使藥物化學家試圖設計多種不同的雷帕黴素類似物,以專門應對某些特定的情形。mTOR 激酶不僅調控免疫系統,也可抑製衰老細胞分泌一系列的“問題”訊號分子。研究人員還發現,mTOR 還可對能量代謝帶來積極影響。

走向個體化抗衰老治療

mTOR 靶向藥物會成為重磅的抗衰老療法嗎?雷帕黴素及其類似物會讓我們更加健康長壽嗎?

Campisi 教授表示:“沒有什麼療法會適合每個人。沒有疫苗能像根除天花那樣,根除衰老的問題。”原因就在於,我們之間都各有不同。

“衰老很可能只能用個體化的方式進行治療,”De Magalhaes 博士說道:“我可能有患阿茲海默病的風險,但是患癌的可能性也許就小得多。也許有一種藥物,能保護我免患阿茲海默病,但同時也會輕微地增加我的患癌風險。”

這就是大資料可以發揮作用的地方。Craig Venter 最新創立的 Human Longevity 正是著眼於此。公司計劃每年對 40000 人的基因組進行測序,並從這些大資料找到人類健康的關鍵,其中就包括衰老的問題。

▲Human Longevity 希望整合多種方法,延長人類的壽命(圖片來源:21st Century Tech Blog)

去年,公司公佈了其最先完成的 10000 個人類個體基因組的深度測序結果。在該報告中,公司表示已經確定了超過 1.5 億種變異型,其中大多數為罕見或未知,以及高度穩定的遺傳位點,後者很可能對生命健康十分重要。

這些資料會使那些開發機器學習工具和其他計算方法的人感到十分興奮。隨著衰老相關資料量的積累,使用機器學習的研究人員將會有更多的工作去做,會有更多的新發現。

到目前為止,衰老研究領域的機器學習分析已經得出了多種預測,例如發現了更多能夠延長壽命的蛋白質。另一方面,用機器學習方法研究衰老不只是學術界在做。Google(Google)也已經進入了這一行列,其在 2013 年啟動了 Calico 公司,目標就是利用先進的科技,以增加我們對控製壽命的生物學機製的理解。

▲Calico 是另一家正在挑戰衰老的公司(圖片來源:Calico 官方網站)

為此,Google一直在和全美各地的學術機構建立合作關係,如哈佛大學 Broad 研究所、麻省理工學院、巴克研究所和德州大學西南醫學中心,同時也與其他公司達成合作,包括 QB3 和一項與艾伯維(AbbVie)15 億美元的共同投資。

關於 Calico 的研究計劃,目前只有幾個細節被披露。公司的網站提到了機器學習,並已聘請這一人工智慧領域方面的專家。公司也計劃使用較不常規的動物模型進行實驗室研究,如裸鼴鼠,後者醜陋外形與超長的壽命和抗癌的特性一樣令人印象深刻。

擁有大資料和钜額資金的大型機構的加入,使得人們相信,一個綜合性的衰老理論或可最終得出。那樣固然很好,但不用為此屏住呼吸。“二十年前,我想,是的,我們會找到一個囊括一切衰老問題的理論,”De Magalhaes 說到:“現在,我改變了想法。”然而,這並沒有讓他和其他同行對找到抗衰老療法的前景感到悲觀。

“我們在對此進行幹預之前到底需要瞭解多少?”Partridge 教授問道。許多這一領域的專家認為,不存在綜合性的癌症理論,但人們確實已經開發出了拯救生命的癌症療法。“我會鼓勵同行們努力工作,以進行與健康長壽相關的有用發現,”Partridge 教授說道:“我們需要一些大的醫學進展。因為到目前為止,在開發可用於人類的療法方面尚無大的突破。”

同時,Partridge 教授堅持鍛鍊,作為她自己抗衰老療法。“當人們問我如何保持年輕時,我會回答,鍛鍊、不抽菸、多吃蔬菜。”隨後,她開起了玩笑:“當然,你還要明智地選擇你的祖父母。”

參考資料:

[1] Can we hit the snooze button on aging?

[2] 文中各大研究機構官網


» 生物360

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