純乾貨 |《科學》今天為什麼把四篇中國論文一起放上封面?

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北京時間3月10日淩晨三點出版的國際頂級學術期刊《科學》(Science),以封面的形式同時刊發了中國科學家的4篇研究論文!由天津大學、清華大學和華大基因分別完成的這4篇長文,介紹了真核生物基因組設計與化學合成方面重大成果:4條釀酒酵母染色體的從頭設計與化學合成完成。

這意味著,人類邁出設計併合成複雜人工生命目標的一大步,而我國也成為繼美國之後第二個具備真核基因組設計與構建能力的國家。

咬定青山不放鬆,立根原在破巖中。厲害了我的中國科學家!

不太遙遠的將來,我們日常生活所需的衣食住行都可用合成生物學來解決。比如,酵母能生產氨基酸、蛋白質等人類所需的營養品。

目前,酵母的經典用法是用來釀酒、做麵包和生產乙醇。經過基因修飾的酵母,已然用來製作疫苗、藥物和特定的化合物。3月10日,我國科學家在《科學》雜誌封面刊發四篇論文,宣佈突破化學合成基因組導致細胞失活的難題,證明人工設計合成的基因組具有可增加、可刪減的靈活性……

這些新成果的發表,意味著化學物質設計定製酵母生命體成為可能,科學家在合成複雜人工生命的道路上取得重大進展。簡而言之,科學家的工作就好似重新設計計算機的作業系統,但沒有改變螢幕、滑鼠等硬體。

在科學家們看來,改變基因組就像賭博,一個錯誤的變化,就可能殺死細胞。人工設計合成的酵母若能存活下來,說明合成染色體的生命力頑強,並賦予酵母新的屬性。

為完成設計和化學再造完整的釀酒酵母基因組,國際科學界發起釀酒酵母基因組合成計劃(Sc2.0計劃),美、中、英、法等多國研究機構參與並分工協作,試圖重新設計併合成釀酒酵母的全部16條染色體。此次合作,中國科學家完成5條染色體化學合成中的4條,且分析顯示全合成染色體具備完整的生命活性。

如果說病毒基因組的合成開啟了基因組化學合成研究,那麼原核生物和真核生物基因組合成研究的不斷突破,則初步實現化學全合成基因組對單細胞原核生物和真核生物的生命調控。

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“釀酒酵母是首個被全基因組測序的真核生物,大尺度的設計和重建酵母基因組是對目前酵母領域知識貯備的真實性、完整性和準確性的一個直接考驗。化學合成酵母,一方面可幫助人類更深刻地理解一些基礎生物學的問題,另一方面可以通過基因組重排系統,使酵母實現快速進化,得到在醫藥、能源、環境、農業、工業等領域有重要應用潛力的菌株。”天津大學化工學院教授元英進是最早參與WC2.0計劃的中國科學家,此次在《科學》期刊上以通訊作者身份發表2篇論文。

中國科學家代表,自左至右依次為:李炳誌、戴俊彪、楊煥明、元英進、沈玥。(圖片來自人民網)

“如同科學實驗中經常使用的果蠅、斑馬魚,釀酒酵母是生物學研究中的‘模式真核單細胞生物’,也是首個被全基因組測序的真核生物。”元英進說,通過對釀酒酵母的改造,更透徹地瞭解機體的生物學機製、生物學反應,以及對各種環境的適應和進化過程等,將有助於解決人類生存面臨的能源短缺、環境汙染等問題。

基因組設計是個啥套路?清華大學生命科學學院研究員戴俊彪打比方說,基因組設計就好比給房子裝修,如果將生物看作一個二手房,對基因組進行設計改造,就是讓二手房的空間更大、佈局更好,更加符合實際需要。

“目前是基於生命基礎上的設計,並沒有脫離對自然的模仿,將來可能會實現重塑。”天津大學青年教師、2篇學術論文的共同第一作者李炳誌告訴科技日報記者,目前很多能吃的東西都可發酵生產,以合成氨基酸為例,要賦予酵母新的功能,需在編碼時加入幾段設計過的功能基因,並在酵母提供的環境中啟用,將來就可能實現從二氧化碳到有機物的轉變。

中國科學家此次所得進展,被譽為繼合成原核生物染色體之後的又一裡程碑式突破,開啟人類“設計生命、再造生命和重塑生命”的新紀元。元英進帶領的天津大學團隊完成5號、10號染色體的化學合成,並開發高效的染色體缺陷靶點定位技術和染色體點突變修復技術;戴俊彪研究員帶領清華大學團隊完成當前已合成染色體中最長的12號染色體的全合成;深圳華大基因研究院團隊聯合英國愛丁堡大學團隊完成2號染色體的合成,合成酵母菌株展現出與野生型高度相似的生命活性,人工設計合成的釀酒酵母基因組還具有可增加、可刪減的高度靈活性。

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那麼,未來應用的突破點將落腳何處?“以合成型釀酒酵母環形染色體為研究物件,可以加快在基因組重排、環形染色體進化領域的研究進度,為人類環形染色體疾病、癌症和衰老等提供研究與治療模型。”華大基因理事長楊煥明院士舉例說,比如五號染色體化學合成中,首次實現基因組化學合成序列與設計序列的完全匹配,該技術突破為研究人工設計基因組的功能驗證與改進奠定基礎。

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我們為什麼要人工合成酵母染色體?

合成生物學(Synthetic Biology)是繼“DNA雙螺旋發現”和“人類基因組測序計劃”之後,以基因組設計合成為標誌的第三次生物技術革命。生物學界內最重要的分類依據,既不是植物和動物,也不是多細胞和單細胞生物,而是以原核生物和真核生物來區分。

細菌、病毒等原核生物的基因組相對簡單,而動物、植物、真菌等等真核生物的基因(DNA)既豐富又複雜,通常會包含數億甚至數十億鹼基對資訊。同時,作為遺傳物質的DNA通常被分配到不同的染色體中,而這些染色體又深藏在細胞核的特定區域。所以,合成一個真核生物的基因組是一項非常艱钜的任務。

真核生物釀酒酵母就是生物遺傳學研究的一個重要模式生物。以合成型釀酒酵母染色體為研究物件,可以加快在基因組重排、環形染色體進化領域的研究進度,為人類環形染色體疾病、癌症和衰老等提供研究與治療模型。

釀酒酵母總共有16條染色體,此前國際同行隻發現了1條。

而此次在合成染色體的過程中,中國科學家們還突破了生物合成方面的多項關鍵核心技術,包括突破合成型基因組導致細胞失活的難題,設計構建染色體成環疾病模型,開髮長染色體分級組裝策略,證明人工設計合成的基因組具有可增加、可刪減的靈活性等等。這些技術將幫助在全世界的生命科學研究和相關實際應用中大顯身手,其價值不可估量。

這次在合成酵母中發現了什麼?

此次國際合作,中外科學家們共完成了5條染色體的化學合成,其中中國科學家完成了4條,佔完成數量的66.7%。

其中,“10號染色體”團隊表示,在基因組尺度的DNA合成中面臨的一個巨大挑戰,是定位人工基因組中影響細胞長勢的序列,即缺陷(bug)。常規的排除缺陷(debugging)的方法有三種,都有費時耗力、效率不高的缺點。新建立了基因組缺陷靶點快速定位與精確修復方法,解決了全化學合成基因組導致細胞失活的難題。所得到的全合成酵母染色體具備完整的生命活性,能夠成功調控酵母的生長,並具備各種環境響應能力。此方法在化學合成基因組研究中具有普適性,並且作為一種新穎的表型和基因組關聯性分析的策略,有望顯著提升對基因組結構和功能的認知。

“5號染色體”團隊,則在全面推進Sc2.0計劃的過程中,建立了基於多靶點片段共轉化的基因組精確修復技術和DNA大片段重複修復技術,解決了超長人工DNA片段的精準合成難題。同時,首次實現了真核人工基因組化學合成序列與設計序列的完全匹配,系統性支撐與評價了當前真核生物的設計原則。該技術的突破為研究人工設計基因組的重新設計、功能驗證與技術改進奠定了基礎,也為研究當前無法治療的環形染色體疾病、癌症和衰老等發生機理和潛在治療手段提供了了研究模型。

“12號染色體”團隊在研究中開發了長染色體分級組裝的策略,針對12號染色體上存在的高度重複的核糖體RNA編碼基因簇進行刪除及工程化改造,並利用修改後的重複單元在基因組多個位點重建了核糖體RNA編碼基因簇。該工作奠定了未來對其他超大、結構超複雜的基因組進行設計與編寫的基礎同時也證明瞭酵母基因組中rDNA(核糖體DNA)區域及其他序列均具有驚人的靈活度與可塑性。

“2號染色體”從頭設計與全合成(長770 Kb)是與英國愛丁堡大學共同完成的,合成酵母菌株展現出與野生型高度相似的生命活性。科研人員使用“貫穿組學(Trans-Omics)”方法,從表型、基因組、轉錄組、蛋白質組和代謝組五個層次系統進行基因型—表現型的深度關聯分析,證明瞭人工設計合成的釀酒酵母基因組可增加、可刪減的高度靈活性。酵母菌株不僅與野生型有高度相似的生命活性,而且對環境的適應性大大加強,其進化速度呈幾何級提高。

據悉,以上我們可愛的團隊,正在已有成果的基礎上繼續乘風破浪,以期在未來將這項科學技術惠及人類。(連結內容綜合自人民網

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